日前，同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进在接受采访时表示，我国医药创新蹄疾步稳，已迈入高质量发展阶段。
新药研究申请逐年增多
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由李进、南京大学医学院附属金陵医院教授秦叔逵和北京大学肿瘤医院张小田主编、即将出版的《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》，回顾了我国2018年1月至2022年10月新药研究申请（IND）情况。
统计数据显示，我国进入IND的药物由2018年的755款增至2022年10月的1941款；抗肿瘤药物IND数量由2018年的313款增至2022年10月的871款。
这段时间，我国共有16个近年全球首次进入临床试验的“First in class”（首创）靶点药物，和19个开始追逐海外步伐开展临床探索的“Fast follow”（紧跟）靶点药物进入IND。
“近几年，IND数量逐年增多。尤其是抗击新冠疫情的3年，我国IND数量不降反增，符合当前我国整体的新药研发能力状态。其中，抗肿瘤药物IND的数量约占一半，说明我国抗肿瘤药物研发领域的热度很高。”李进说。
李进以斯鲁利单抗举例。2022年3月，我国自主研制的程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂斯鲁利单抗被国家药监局批准上市，用于治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）晚期实体瘤经治失败的成年患者。促其获批的，是李进和秦叔逵开展的一项ASTRUM-101研究。
李进介绍，该研究将客观缓解率（ORR）作为主要终点。研究显示，斯鲁利单抗组患者的ORR为46.7%，12个月生存率为82.4%，且总体耐受性良好。李进说：“该研究结果显示，相比于国外同一领域的明星药物，我国自主研制的斯鲁利单抗一点也不逊色。”
一流团队和庞大患者群体是基础
相对于跟随创新，我国新药研发更要走差异化竞争之路。例如，我国自主研制的用于治疗HER2（人表皮生长因子受体-2）阳性胃癌和胃食道结合部癌的抗体偶联药物ARX788，其Ⅱ/Ⅲ期临床试验拟提前终止，并提交上市申请。
对此，李进表示，提前终止的临床试验一般分为两种情况，一是试验结果不理想，未达到预期目标，或有效性不够高，或安全性不佳；二是试验结果超过预期目标。
ARX788就属于后者。临床研究结果显示，ARX788治疗组不仅有效率高，而且3级及以上不良事件的发生率仅为28.6%，远低于国外同类别药物。
“ARX788是采用非天然氨基酸介导的定点偶联方式，与已获批的其他抗体偶联药物的分子结构不同。所以，走差异化竞争之路，是我国摆脱新药仿制性创新的有效手段。”李进说，“我们有底气一定能在此条道路上行稳致远，因为我国一流的临床研究专家团队是中国新药创制的中坚力量，庞大的患者群体是开展临床研究的坚实基础。”
五点建议解困惑
部分临床研究人员在开展临床试验的过程中会遇到很多困惑。对此，李进给出如下几点建议。
第一，剂量递增方案的确定要以患者利益为中心。新药临床试验的开展要从最小剂量开始，逐步升至最大耐受剂量或出现不良反应的剂量。这样会造成部分受试者暴露在有效剂量以下。对此，李进给出的建议为，要使剂量加速滴定，并加大剂量递增幅度。当出现2级毒性时，研究者要根据统计学规则增加受试者的数量；当出现3级毒性时，研究要转为传统的“3+3”剂量方案，从而减少受试者无效剂量的暴露。
第二，研究终点要根据具体情况合理选择。一般来说，很多临床试验将总生存期（OS）作为主要终点。但是，对于乳腺癌等生存期较长的临床试验，选择OS就不现实。这种情况下，可以选择无进展生存期（PFS）作为替代终点。后线治疗有较多选择，所研究的药物对前线治疗可能会产生较大影响的情况下，选择PFS作为主要终点同样是可以接受的。需要注意的是，PFS作为主要终点，通常只能在开展一线治疗的临床试验中予以选择。
第三，研究者发起的临床研究（IIT）是解决临床实际问题的一种研究策略，与注册临床试验互为补充，可推进药物研究的深度和广度，获得更多的临床研究数据，丰富循证医学证据。另外，IIT由于是研究者发起，所以更贴近患者临床需求，对少见病、肿瘤患者很有益处。高质量的IIT数据可以作为报批材料，支持新适应证的申请。
第四，在研究人员资历较浅、样本量较小、疾病病程明确、终点指标非常客观的情况下，单臂临床研究非常适宜。
第五，临床研究开展的过程中，研究人员要有高度的责任感。主要研究者（PI）要及时做好临床试验中的风险管理，善于发现研究中的蛛丝马迹，包括有价值的生物标志物、不良反应和风险，为后续更大样本量的临床研究提供依据。一般研究人员要对临床试验质量进行严格把控，尤其在临床试验的重要环节，包括受试者的选择（例如筛选、入选和排除）、用药的选择（试验用药和禁用药）、终点事件和受试者的管理（知情同意、宣传、依从性控制），要具有高度责任感。
“总之，我国医药创新正进入2.0时代。无论是基础研究工作者，还是临床研究工作者，都要为加速推进我国高水平科技自立自强奋斗，贡献医药人的力量。”李进说。
文：吴刚
审核：孔令敏 张士国
制作：中小卫4号
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