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临床医生应加强对药物新增不良反应的警觉性
一个3岁女孩，因间断性咳嗽一月余，就诊于门诊。经过相关检查，考虑为慢性咳嗽，给予相关药物治疗，同时建议患儿夜间咀嚼一片“孟鲁司特钠”。孩子妈妈马上说：“不行啊，我孩子对孟鲁司特反应较大，吃过后夜里会表现出大喊大叫，烦躁得很。”
冬季因咳嗽、哮喘、鼻炎就诊的患儿特别多，作为应用于呼吸道疾病的“神药”——孟鲁司特钠，在临床上可以说使用量非常大。以“孟鲁司特”为关键词，简单地在某数据知识平台上即可搜索出1053页，10,524条相关的文章。
图1.某数据知识平台搜索截图
检索到的文章中不仅将孟鲁司特钠应用于哮喘、咳嗽变异性哮喘、感染后咳嗽、过敏性鼻炎、毛细支气管炎、喘息性支气管炎、儿童闭塞性细支气管炎等呼吸道疾病，还被应用于其他疾病的预防，如慢性荨麻疹、牛奶蛋白过敏、支原体感染、百日咳、支气管肺发育不良等。
然而，美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年3月4日，对孟鲁司特钠药品说明书进行了“黑框警告”（如下图2）：孟鲁司特钠可诱发严重神经精神不良事件，建议限制其用于过敏性鼻炎的治疗。
图2.美国FDA黑框警告及内容
以往对于孟鲁司特钠不良反应的报道较少，目前临床使用量较大，也存在较多超说明书使用的情况，孟鲁司特钠的不良反应需要引起我们高度关注。
孟鲁司特钠于1998年2月在美国上市，于1999年获得国家食品药品监督管理局批准后，2002年在我国上市。孟鲁司特钠为一种选择性白三烯受体拮抗剂，是一类非激素类抗炎药，能抑制气道平滑肌中的白三烯活性，预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛。
在临床应用过程中，短则服用5~7天，长则达到1~3个月，因而，我们了解其临床使用过程中的不良反应非常必要。
孟鲁司特钠涉及的
神经精神不良反应
已有报道的神经精神系统不良反应主要表现为攻击性行为、异常兴奋、焦虑、抑郁、注意力不集中、幻觉、梦游、失眠、夜梦异常、精神运动过激、自杀倾向、抽搐、头晕、头痛、四肢麻木等[1]。
一例5岁10月的男童，因缓解咳嗽症状而应用孟鲁司特钠，出现不良反应：夜间睡眠差，睡梦中常惊醒，醒后表现兴奋并不时乱叫，停药4天后，恢复正常[2]。
一例13岁哮喘患儿，应用孟鲁司特钠过程中，出现恐惧、幻觉、焦虑，停药后症状迅速好转[3]。
一例17岁女孩，因持续性干咳而使用孟鲁司特钠2周后，表现出冷汗、耳鸣症状，后症状逐渐加重并伴有情绪低落、失眠焦虑，时常感到被人打压排挤，遭人迫害，偶有自杀念头，上述症状严重影响正常生活和学习。停药1周后患者出冷汗、耳鸣、失眠症状得到明显改善，低落情绪和迫害妄想等有所好转。1个月后随访患者精神状况一切正常，未再有严重的情绪低落、迫害妄想及自杀念头[4]。
有研究对孟鲁司特导致精神反应的时间相关性进行了统计分析，发现不良反应发生时间多集中在用药2～7d内，发生时间最快在30min 内，最长时间为用药后3年[5]。大多停药后出现好转，但也有停用孟鲁司特钠后，出现症状加重，类似急性戒断反应。
为何出现精神反应？
有人认为孟鲁司特钠诱发精神系统不良反应机制可能与其引起血脑屏障通透性增加、减少神经递质如5-羟色胺和去甲肾上腺素的产生有关[6]。
也有人认为，大脑中存在白三烯受体，在大脑特定病理条件的修复过程中可过度表达，孟鲁斯特通过阻断白三烯受体进而阻碍大脑修复引起精神系统疾病[7]。
有研究认为，孟鲁司特钠与半胱氨酸白三烯受体结合产生对脑组织有毒性作用的一氧化氮，由于儿童患者血脑屏障发育不完善，服用后更容易导致兴奋性增高、甚至出现幻觉[8]。
值得注意的是：●●
孟鲁司特钠导致神经精神系统不良反应的机制虽然尚不确，但基于临床报道的病例数量和不良反应表现形式愈发增多，临床用药时加以警惕是十分必要的。
尤其是对于有精神性疾病史的患者，在使用孟鲁司特钠改善原有疾病时，应密切关注该药引起的精神异常现象，若出现精神症状的复发或加重，应考虑可能与孟鲁司特钠有关，并及时给予处理。
除了精神反应，孟鲁司特钠其他不良反应也需要关注：
一、皮肤及其附属器官：如出现瘙痒、皮疹、荨麻疹、天疱疮、瘀斑、接触性皮炎等。
二、肝胆系统：如出现肝损伤[9]、黄疸等，孟鲁司特钠是通过肝脏代谢，胆汁排泄，药物或代谢产物对肝脏的毒性有关。
三、消化系统：如出现腹泻、厌食、呕吐、恶心，甚至胰腺炎等。
四、泌尿系统：出现遗尿、血尿、排尿困难等，如杨明明等报道，一例5岁6个月女孩，因咳嗽变异性哮喘给予孟鲁司特钠服用，在服药36h后，幼儿园教师发现患儿出现白天尿失禁，伴夜间遗尿，平均1~2次/天，持续1周。在停药48h后患儿遗尿症状消失，定期随访1年患儿未再出现遗尿及尿失禁症状[10]。
五、呼吸系统：呼吸困难、咳血、咳嗽等。
六、血液系统：嗜酸性粒细胞增多、白细胞减少等。
其他：如高脂血症、疲劳、头疼、耳痛、视物变形、关节痛、眼睑血管水肿等。
超说明书应用需谨慎
美国FDA批准孟鲁司特钠适用于6个月及以上常年性变应性鼻炎、2岁及以上季节性过敏性鼻炎、12个月及以上治疗及预防哮喘和6岁及以上预防运动诱发的哮喘患者[11]。
孟鲁司特钠咀嚼片说明书：适用于2岁及2岁以上儿童。
颗粒剂说明书：用于1岁以上儿童。
按照药品说明书来看，孟鲁司特钠儿童用药项提示仅在6个月~14岁的儿童中进行了安全性和有效性研究，未给出小于1岁明确的用法用量，6个月以下儿童患者的安全性和有效性更是尚未研究。
因此根据该药品说明书，2岁以下儿童使用咀嚼片为超说明书使用，此时，若年龄符合在1岁以上，可使用颗粒剂。
我们临床医师在使用过程中，还应当了解药品注意事项：
不适用于急性哮喘发作，包括哮喘持续状态。
不要突然用孟鲁司特代替吸入或口服皮质类固醇。
不适用于治疗因阿司匹林或非甾体抗炎药（NSAIDs）摄入引起的支气管收缩。
苯丙酮尿症患儿慎用，因4mg和5mg咀嚼片含有苯丙氨酸。
近年来有关孟鲁司特导致不良反应的个案报道逐步增加，尤以精神系统不良反应较为多见。作为临床医生应加强对其不良反应的警觉性，特别是对于儿童和青少年人群用药，应密切监测其精神症状，要意识到患儿出现的症状体征可能系药物所致，以避免本药品不良反应导致的严重后果。
参考文献：
[1]唐静、丁倩、闫素英. 孟鲁司特钠致神经精神系统不良反应文献分析. 实用药物与临床. 2021，24（7）：641-645.
[2]吴涛，林均贤.孟鲁司特钠咀嚼片致肺炎患儿夜梦异常1例. 临床合理用药，2017，10（22）：3-5.
[3]Kocyigit A，Gulcan Oksuz B，Yarar F，et al. Hallucination development with montelukast in a child with asthma：case presentation. Iran J Allergy Asthma Immunol，2013，12（4）：397-399.
[4]吴婷婷，金美玲,吕迁洲,叶晓芬.青少年使用孟鲁司特钠片致严重中枢神经系统不良反应 1 例.药物流行病学杂志.2021,30（2）:146-148.
[5]惠红英，周祥，郭晓鹤，等．孟鲁司特致神经精神不良反应文献分析．现代药物与临床，2020，35( 7) : 1450-1454.
[6]吴光华，马姝丽．孟鲁司特钠不良反应分析．医药导报，2020，39( 6) : 868-872.
[7] Calapai G，Casciaro M，Miroddi M，et al． Montelukast-induced adverse drug reactions: A review of case reports in the literature． Pharmacology，2014，94( 1-2) : 60-70.
[8]Schumock GT，Lee TA，Joo MJ，et al． Association between leukotriene-modifying agents and suicide: what is the evidence?．Drug Saf，2011，34( 7) : 533-544.
[9]蔡 杰 韩陈媛 江君微.孟鲁司特钠致肝损伤 12 例回顾性分析.中国乡村医药，2021,28（15）:36-37,57.
[10]杨明明，梁洁，周瑜等.与孟鲁司特钠相关儿童遗尿1例报道并文献复习.现代医药卫生，2021,37（2）：348-349.
[11]Castro-Rodriguez JA,Rodriguez-Martinez CE,Ducharme FM．Daily inhaled corticosteroids or montelukast for preschoolers with asthma or recurrent wheezing:A systematic review[J]．Pediatr Pulmonol,2018;53:1670-1677
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